Qual è la frequenza delle mutazioni dello splicing?
Anche se lepiù numerose sono le mutazioni missenso e nonsenso, le mutazioni dello splicing rappresentano una proporzione considerevole delle spettro mutazionale di molti geni. Non tutti i geni, tuttavia, mostrano regolarmente questo tipo di mutazioni. Per capire e predire la frequenza delle mutazioni dello splicing (sia "classiche", che colpiscono cioè i siti donatore o accettore in posizione cDNA +/-1 o +/-2, sia per così dire "atipiche", che si localizzano cioè a poche posizioni nucleotidiche dal confine esone/introne o profondamente nell'introne o addirittura nell'esone) ci si può in parte basare sul tipo di malattia. In generale, le mutazioni dello splicing apparire laddove ci si possano aspettare alleli non funzionali (non-functional alleles). Similmente alle mutazioni nonsenso e alle mutazioni frame shifting, infatti, le mutazioni dello splicing tendono a generare messaggeri (mRNA) aberranti. Queste molecole di mRNA, essendo altamente instabili, possono andare incontro a degradazione (messenger decay) ancora prima di essere esportate nel citoplasma. Alla fine, dunque, la proteina (e perciò la sua funzionalità) viene persa. Da ciò il nome di allele non-funzionale (non-functional allele). Più raramente, il messagero aberrante può anche essere esportato nel citoplasma e tradotto in una proteina tronca o anomala, la cui funzionalità risulta comunque ridotta o abolita (vedi, ad esempio, la mutazione comune c.293-13A>G o c.293-13C>G nel gene CYP21A2). Gli alleli non funzionali sono tipici delle malattie a trasmissione autosomica recessiva. Nelle malattie a tramissione autosomica recessiva, infatti, sono necessarie due mutazioni (una per cromosoma) affinchè il fenotipo si manifesti. È cioè necessario che la produzione della proteina sia irrimediabilmente danneggiata. Ecco perchè gli alleli non-funzionali (compresi quelli generati dalle mutazioni dello splicing) sono particolarmente frequenti nell’ereditarietà autosomica recessiva. Nelle malattie a trasmissione autosomica dominante, invece, l’effetto patogeno è spesso dato da un cambiamento della funzionalità proteica (gain-of-function allele), tipicamente causato da una mutazione missenso. Poichè è più facile che una mutazione dello splicing generi un allele non-funzionale piuttosto che un gain-of-function allele, le mutazioni dello splicing sono meno frequenti nelle malattie a trasmissione autosomica dominante.
Anche se lepiù numerose sono le mutazioni missenso e nonsenso, le mutazioni dello splicing rappresentano una proporzione considerevole delle spettro mutazionale di molti geni. Non tutti i geni, tuttavia, mostrano regolarmente questo tipo di mutazioni. Per capire e predire la frequenza delle mutazioni dello splicing (sia "classiche", che colpiscono cioè i siti donatore o accettore in posizione cDNA +/-1 o +/-2, sia per così dire "atipiche", che si localizzano cioè a poche posizioni nucleotidiche dal confine esone/introne o profondamente nell'introne o addirittura nell'esone) ci si può in parte basare sul tipo di malattia. In generale, le mutazioni dello splicing apparire laddove ci si possano aspettare alleli non funzionali (non-functional alleles). Similmente alle mutazioni nonsenso e alle mutazioni frame shifting, infatti, le mutazioni dello splicing tendono a generare messaggeri (mRNA) aberranti. Queste molecole di mRNA, essendo altamente instabili, possono andare incontro a degradazione (messenger decay) ancora prima di essere esportate nel citoplasma. Alla fine, dunque, la proteina (e perciò la sua funzionalità) viene persa. Da ciò il nome di allele non-funzionale (non-functional allele). Più raramente, il messagero aberrante può anche essere esportato nel citoplasma e tradotto in una proteina tronca o anomala, la cui funzionalità risulta comunque ridotta o abolita (vedi, ad esempio, la mutazione comune c.293-13A>G o c.293-13C>G nel gene CYP21A2). Gli alleli non funzionali sono tipici delle malattie a trasmissione autosomica recessiva. Nelle malattie a tramissione autosomica recessiva, infatti, sono necessarie due mutazioni (una per cromosoma) affinchè il fenotipo si manifesti. È cioè necessario che la produzione della proteina sia irrimediabilmente danneggiata. Ecco perchè gli alleli non-funzionali (compresi quelli generati dalle mutazioni dello splicing) sono particolarmente frequenti nell’ereditarietà autosomica recessiva. Nelle malattie a trasmissione autosomica dominante, invece, l’effetto patogeno è spesso dato da un cambiamento della funzionalità proteica (gain-of-function allele), tipicamente causato da una mutazione missenso. Poichè è più facile che una mutazione dello splicing generi un allele non-funzionale piuttosto che un gain-of-function allele, le mutazioni dello splicing sono meno frequenti nelle malattie a trasmissione autosomica dominante.
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