La terapia genica può essere d'aiuto in patologie genetiche caratterizzate da un'alterazione funzionale di un organo o tessuto che, per quanto grave, non abbia comunque comportato danni irreversibili al resto dell'organismo. Tipici esempi di patologie di questo genere sono la fibrosi cistica (mucovisciodosi), la malattia di Fabry, il morbo di Gaucher e molte altre malattie nelle quali, una volta corretta la mutazione, l'organismo può riportarsi in condizioni di equilibrio e funzionamento pressoché normali. La terapia genica non può invece essere d'aiuto in tutte quelle patologie genetiche cosiddette evolutive, nelle quali la mutazione genetica ha espletato il suo effetto patogeno fin dalle primissime fasi dello sviluppo embrionale, modificando in modo irreversibile lo sviluppo dell'intero organismo. È questo il caso tipico delle gravi sindromi malformative congenite, nelle quali anche l'eventuale correzione della mutazione non potrebbe modificare le caratteristiche morfologiche del paziente né risolvere problemi come il ritardo mentale.
Quali tipi di terapia genica esistono?
Il concetto è semplice: attraverso la terapia genica si intende "riparare" il difetto genetico direttamente nella cellula. A livello tecnico, tuttavia, il concetto è un po' più articolato. Infatti una terapia genica può attuarsi tramite:
1) integrazione genica: si tratta di inserire nella cellula una copia del gene funzionante che possa sopperire al deficit causato dalla mutazione. È questo l'approccio tipico in caso di mutazioni che causano perdita di funzione
2) sostituzione o inibizione genica: si cerca di sostituire o di sopprimere l'espressione del gene mutato. Sarebbe questo l'approccio tipico alla correzione di mutazioni che causano acquisizione di funzione, che portano cioè alla produzione di una proteina con funzione alterata.
3) induzione dell'apoptosi cellulare: è l'approccio tipico al trattamento dei tumori, mirato al'inserimento di prodotti genici che inducano la morte delle cellule tumorali, anche attraverso la trasformazione intracellulare di composti non tossici in molecole mortali (suicide gene therapy).
Dove viene inserito il costrutto genico della terapia genica?
Esistono diversi modi di veicolare un gene ingegnerizzato all'interno della cellula allo scopo di correggere la mutazione genetica causa di malattia, ma gli assetti finali possibili sono sostanzialmente due:
1) integrazione nel genoma cellulare: il gene viene inglobato all'interno del genoma cellulare, in uno dei cromosomi (diventando così un transgene integrato). La peculiarità (e rischiosità!) di questo processo è data dal fatto che l'integrazione avviene a caso e in modo irreversibile. In ogni cellula, infatti, il gene si inserisce a caso in un punto a caso del genoma, con diversi effetti possibili. Nella migliore delle ipotesi il gene viene inserito in una zona dove le sequenze adiacenti ne consentono l'espressione regolare e costante, ma in altri casi esso può inserirsi fra sequenze intergeniche silenziatrici che ne riducono o sopprimono l'espressione, oppure può inserirsi all'interno di un altro gene inattivandolo, oppure in regioni dove funge da attivatore di un oncogene, avviando un processo di genesi tumorale. Tutti questi fenomeni indesiderati vanno sotto il nome di mutagenesi da inserzione. Inoltre, una volta che il gene si è inserito nel genoma cellulare, in caso di malfunzionamento o di effetto nocivo, esso non più essere disattivato e continuerà a duplicarsi ad ogni divisione cellulare. Un esempio tipico di terapia genica tramite integrazione del costrutto nel genoma è la trasfezione tramite retrovirus
2) persistenza nella cellula in forma episomale: il gene viene introdotto sfruttando un vettore che lo trattiene all'interno della cellula impedendone tuttavia l'integrazione col genoma cellulare. Questo approccio è reversibile: il gene così introdotto, infatti, non è in grado di replicarsi, anzi si diluisce ad ogni divisione cellulare. Lo svantaggio principale legato a questo aspetto è che la terapia non resta definitiva, ma va continuamente ripetuta. Un esempio tipico di introduzione del costrutto in forma episomale è la trasfezione con adenovirus.
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