Abbiamo già visto come l'origine dell'infertilità maschile resti oscura nella maggior parte dei casi. A volte, invece, le cause son ben identificabili. Si veda ad esempio l'infertilità dovuta a mutazioni sul cromosoma Y (infertilità legata all'Y) o quella legata a mutazioni delle proteine CatSper (Cation channel Sperm associated proteins), di cui tratteremo di seguito.
L'infertilità maschile dovuta a mutazioni delle proteine CatSper può presentarsi in forma isolata (NSMI - Nonsyndromic Male Infertility) o in forma sindromica, cioè in associazione a sordità neurosensoriale (DIS: Deafness Infertility Syndrome). NSMI e DIS si trasmettono entrambe con modalità autosomica recessiva. I geni coinvolti nella patogenesi dell'infertilità legata a mutazioni delle proteine CatSper sono tre: CATSPER1, CATSPER2 e STRC (che codifica per la stereociclina).
Mutazioni diverse causano fenotipi diversi
NSMI è causata da mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta di CATSPER1, mentre DIS è causata da una delezione cromosomica omozigote di parte della regione 15q15.3, nella quale si trovano CATSPER2 e STRC (si tratta in effetti di una sindrome da geni contigui). È da notare la diversità del fenotipo fra maschi e femmine: se i maschi con due mutazioni in CATSPER1 sono infertili, le femmine non hanno alcun problema; similmente, se i maschi con delezione omozigote di CATSPER2 e STRC sono affetti da DIS (infertilità e sordità), le femmine mostrano solo sordità.
Curiosamente, esistono altri geni CATSPER (CATSPER3, CATSPER4, CATSPERβ e CATSPERG), anche se il contributo delle mutazioni di questi geni alla patogenesi dell'infertilità maschile non è chiaro. Il ruolo di STRC nella genesi della sordità è invece ben noto, poiché è documentato che mutazioni isolate in questo gene causano una forma di sordità non sindromica a trasmissione autosomica recessiva nota come DFNB16 (le cui caratteristiche audiologiche sono in effetti del tutto sovrapponibili a quelle della sindrome DIS).
Diagnosi clinica
La diagnosi dell'infertilità legata a CATSPER è basata sull'esame del seme, che rivela anomalie di forma, numero e motilità degli spermatozoi. Nella DIS l'esame otologico e audiometrico sono dirimenti. La sordità rilevata nella DIS, sebbene caratterizzata da età d'esordio variabile, è non-progressiva (i pazienti infatti non necessitano di follow-up). La sordità della DIS è di tipo prelinguale, di grado da moderato a severo e si manifesta su tutte le frequenze (0.25 kHz – 8 kHz).
Diagnosi molecolare
Per la diagnosi di NSMI è indicato il sequenziamento di CATSPER1, nel quale ci si aspetta di identificare due mutazioni (vale a dire o una mutazione in omozigosi o due mutazioni in eterozigosi composta). Per la diagnosi di DIS è necessario procedere al test delezione/duplicazione (come ad esempio la qPCR).
Trattamento
Per i soggetti con NSMI/DIS che desiderino avere figli l'ICSI (IntraCytoplasmatic Sperm Injection) è un'opzione. Per la sordità nei pazienti DIS si può ricorrere alle protesi audiometriche. È bene ricordare che, sebbene non progressiva, la sordità della DIS è caratterizzata da età d'esordio variabile. I soggetti a rischio di aver ereditato la delezione in omozigosi (tipicamente i fratelli e le sorelle di un paziente con DIS) andrebbero dunque monitorati con esami audiometrici per poter trattare tempestivamente l'insorgenza della sordità, che mostra fra l'altro una penetranza del 100%.
Prevalenza
La prevalenza di NSIM e DIS non sono note.
Casi eccezionali
Per completezza di informazione, è bene sottolineare che alcuni autori (Knijnenburg J et al, 2009 PMID: 19246478) hanno descritto un paziente nel quale la delezione omozigote di CATSPER2 e STRC era associata non soltanto a sordità, ma anche a ritardo mentale, bassa statura e tratti dismorfici. Tuttavia, non è chiaro se il fenotipo clinico descritto in questo caso possa considerarsi una forma grave della sindrome da delezione 15q15.3 o se le caratteristiche addizionali descritte (ritardo mentale, bassa statura e dismorfismi) fossero dovute solo in parte alla delezione 15q15.3 o addirittura alla concomitante presenza di un'altra mutazione genetica non individuata.
Curiosità
La sindrome DIS è stata identificata per la prima volta in una famiglia con anemia diseritropoietica congenita tipo 1, causata da mutazioni nel gene CDAN1 (Avidan N et al 2013, Eur J Hum Genet. 2003, PMID: 12825070). Negli affetti di questa famiglia, nella quale ricorreva una sindrome caratterizzata da anemia diseritropoetica, infertilità maschile e sordità, furono identificate mutazioni omozigoti in CDAN1 in concomitanza alla delezione omozigote dei geni CATSPER2 e STRC. I primi pazienti con la sola sindrome DIS furono identificati solo successivamente, in famiglie di origine iraniana.
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