PENETRANZA INCOMPLETA: UNA CARATTERISTICA DELLA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE

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Cos è la penetranza incompleta?  In quali malattie si manifesta più frequentemente?

La penetranza incompleta è una caratteristica di alcune malattie genetiche a trasmissione autosomica dominante. Per penetranza si definisce la percentuale di soggetti che, recando la mutazione-malattia, manifestano effettivamente il fenotipo patologico. Per alcune condizioni autosomiche dominanti è possibile che alcuni soggetti che hanno ereditato la mutazione patogena non sviluppino la malattia.

Alle volte la penetranza è legata al tipo di mutazione, come accade in alcune malattie da espansione di triplette. Nella Corea di Huntington, ad esempio, gli alleli con un numero di ripetizioni compreso fra 36 e 39 sono classificati come alleli a penetranza incompleta, mentre quelli con un numero di ripetizioni pari o superiore a 40 sono calssificati come alleli a penetranza completa (Warby SC et al, PMID: 20301482). Altre volte la penetranza è legata all’età d’esordio. Nelle malattie dominanti a insorgenza nell’età adulta la penetranza tende infatti ad aumentare all’avanzamento dell’età. Per un soggetto con la mutazione che sia ancora asintomatico, la probabilità di sviluppare la malattia aumenta all’aumentare dell’età (anche se non è detto che la sviluppi per forza). Viceversa, di un soggetto sano libero da malattia in età avanzata è più facile pensare che possa effettivamente essere non portatore.

La penetranza è un fenomeno tipico della trasmissione autosomica dominante, che è spesso associata a mutazioni dalle particolari caratteristiche biologiche. Le mutazioni che causano tratti dominanti sono spesso mutazioni gain-of-function o mutazioni che causano aploinsufficienza o che colpiscono proteine con un ruolo critico per la funzionalità di alcuni organi, ma non di altri (motivo, quest’ultimo, che è anche alla base del fenomeno dell’espressività variabile). I fattori che possono modulare l’espressività clinica di una malattia sono probabilmente gli stessi che possono portare fino all’assenza completa di segni e sintomi, cioè alla penetranza incompleta. Si tratta verosimilmente di fattori genetici (come ad esempio varianti in altri geni), epigenetici (come ad esempio la metilazione) e/o ambientali.

Non va comunque dimenticato che esistono malattie autosomiche dominanti nelle quali la penetranza è completa o pressoché completa. Si pensi, ad esempio, alla scelrosi tuberosa, per la quale si stima che la penetranza sia molto verosimilmente del 100% (Northrup H, 201, PMID: 20301399).

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