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| Fig. 1: anatomia dell'occhio |
L'anoftalmia/microftalmia è un'entità clinica alquanto eterogenea dal punto di vista patogenetico, in quanto può essere causata da un numero incredibilmente alto di geni. Facendo una ricerca per "microphthalmia/anophthalmia" nei database più comuni (OMIM, GeneReviews, Orphanet), si ottengono numeorisissimi risultati. Poichè il test genetico per questa condizione di interesse oculistico è richiesto non di rado, cerchiamo di fare qui un po' di chiarezza e di capire quali geni dovrebbero essere testati.
I geni in cui le mutazioni sono sempre o molto spesso associate ad anoftalmia / microftalmia sindromica o isolata sono: CHX10, RAX, GDF3, GDF6, MFRP, SHH, SIX6, CRYBA4, BCOR, SOX2, OTX2, BMP4, HCCS, STRA6, SIX3, HESX1, PAX6, CHD7, IKBKG , NDP, POMT1, SMOC1, HMX1, RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18, GJA1, TFAP2A , ISPD, ALX1, ERCC6, FOXE3, FREM1, FREM2, FRAS1, MFRP. Geni in cui le mutazioni possono essere occasionalmente associate a anoftalmia/microftalmia sono: PQBP1, PORCN, RIPK4, SALL4, DPYD, KIF11, SMAD4, FOXL2, GLI3, OCLN, MAF, CRYBB2, CRYGD, ESCO2, SLC6A19, SLC6A20, SLC36A2, MBTPS2, C2ORF64, FASTKD2, C12ORF62, COX6B1, KERA, VCAN, EYA1 e alcuni dei geni relati all'anemia di Fanconi, alla sindrome di Joubert e alla sindrome di Meckel.
La microftalmia è classificata sulla base dell'aspetto del globo oculare e sul grado di riduzione della lunghezza assiale. La parola microftalmia si usa infatti per descrivere un occhio, per il resto anatomicamente normale, che mostri una lunghezza assiale totale ridotta. Un occhio che presenti anche disgenesia del segmento anteriore o posteriore è viene invece classificato come caso di microftalmia complessa. IL termine anoftalmia identifica invece la totale assenza del globo oculare. L'anoftalmia primaria è incompatibile con la vita, poichè il mancato sviluppo della vescicola ottica primaria può comportare altre anomalie di sviluppo del del cervello. Anoftalmia e microftalmia possono essere isolate o associate ad altre malformazioni nel contesto di una sindrome. Anoftalmia e microftalmia possono essere unilaterali o bilaterali e possono essere causate o da mutazioni geniche o da aberrazioni cromosomiche.
Anoftalmia e microftalmia (isolate o sindromiche) sono spesso descritte in associazione al coloboma. Altre volte è descritta l'associazione con la cataratta. L'anoftalmia isolata è considerata ad ereditarietà autosomica recessiva nella maggior parte dei casi, in quanto la patologia è frequentemente segnalata in famiglie con consanguineità. Raramente sono comunque riportate anche l'ereditarietà autosomica dominante e quella X-linked.
I sottotipi genetici di anoftalmia/microftalmia (isolata, con o senza coloboma, e sindromica) sono stati fin qui classificati come segue:
ANOFTALMIA/MICROFTALMIA ISOLATA
- microftalmia isolata 1 (MCOP1, MIM 251600) : mappata sul cromosoma 14q32 ( nessun gene ancora identificato )
- MCOP2 (MIM 610093) e MCOPCB3
(MIM 610092): causate da mutazione nel gene CHX10 (ora noto come VSX2) sul cromosoma 14q24
- MCOP3 (MIM 611038): causata da mutazione nel gene RAX sul cromosoma 18q21.3
- MCOP4 (MIM 613094): causata da mutazione nel gene GDF6 sul cromosoma 8q22.1
- MCOP5 (MIM 611040): causata da mutazione nel gene MFRP sul cromosoma 11q23
- MCOP6 (MIM 613517): mappata sul cromosoma 2q37.1 (ma senza alcun gene identificato fino ad ora)
- MCOP6 (MIM 613517): mappata sul cromosoma 2q37.1 (ma senza alcun gene identificato fino ad ora)
- MCOP7 (MIM 613704) and MCOPCB6
(MIM 613703): causate da mutazione nel gene GDF3 (ora noto come VSX2) sul cromosoma 12p13.1
ANOFTALMIA/MICROFTALMIA ISOLATA CON COLOBOMA
- microftalmia isolata con coloboma 1 (MCOPCB1, MIM 300345): mappata sul cromosoma X (ma senza alcun gene identificato fino ad ora)
- MCOPCB2 (MIM 605738): mappato sul cromosoma 15q12-q15 ( nessun gene ancora identificato)
- MCOPCB4 (MIM 251505) : nota anche come microftalmia con cisti (nessun gene o locus ancora identificato)
- MCOPCB5 (MIM 611638) : causata da mutazione nel gene SHH sul cromosoma 7q36
ANOFTALMIA/MICROFTALMIA ISOLATA CON CATARATTA
- microftalmia isolata con cataratta 1 (MCOPCT1 - MIM 156850): mappata su 16p13.3 (nessun gene ancora identificato).
- MCOPCT2 (MIM 212550): causata da mutazione del gene SIX6 sul cromosoma 14q23
- MCOPCT3 (MIM 302300): locus e gene non ancora identificati
- MCOPCT4 (MIM 610426): causata da mutazione del gene CRYBA4. In una serie di pazienti affetti da MCOPCT4 è stata descritta anche enoftalmia secondaria (affondamento degli occhi, Billingsley et al 2006 , PMID : 16960806).
Venendo ai sottotipi di anoftalmia/microftalmia sindromica, dobbiamo distinguere condizioni in cui l'anoftalmia/microftalmia è un segno caratteristico, per così dire obbligatorio, e altre nelle quali l'anoftalmia/microftalmia è un segno secondario, che può cioè esserci o non esserci.
SINDROMI CON ANOFTALMIA/MICROFTALMIA COME SEGNO TIPICO
- sindrome di Fryns con microftalmia (nota anche come sindrome anoftalmia-plus, ancora nessun gene identificato). Questa sindrome è solitamente rilevabile già in utero. Lo spettro clinico include: anoftalmia/microftalmia, glaucoma congenito, blefarofimosi, labio/palatoschisi e altre anomalie del palato, ugola bifida, atresia delle coane, macrotia con schisi facciale laterale, craniosinostosi, bozze frontali, encefalocele frontale, clinodattilia, difetti del tubo neurale, anomalie genitali, anomalie del sistema nervoso centrale (ipoplasia del corpo calloso) e ipotiroidismo primario. Ipoplasia surrenale e arteria ombelicale singola sono pure state descritte (MIM 600776). Infine sono state riportate anche: ventricolomegalia, orecchie a impinato basso, anomalie scheletriche (13 paia di costole) e ossificazione precoce del calcagno con piede torto (Jayasinghe C, 2012, PMID : 21675878)
- oloprosencefalia 2, causata da mutazioni in SIX3 .
- displasia setto-ottica, causata da mutazioni in HESX1 .
- aniridia: causata da mutazioni PAX6 .
- sindrome CHARGE, causata da mutazioni in CHD7
- incontinentia pigmenti, causata da mutazioni in IKBKG
- malattia di Norrie, causata da mutazioni in NDP
- sindrome di Walker- Warburg causata da mutazioni in POMT1
- sindrome microftalmia con anomalie degli arti, causata da mutazione nel gene SMOC1 (trasmissione autosomica recessiva). Oltre a microftalmia/anoftalmia questi pazienti possono presentare sindattilia, oligo o polidattilia, sinostosi o assenza dei metatarsi, dita fuse, mano divisa, deformità della mano a chela di aragosta, ipoplasia del perone con femore o tibia breve, anomalie degli organi interni, anomalie genitali, labbro leporino, anomalie scheletriche della colonna vertebrale. Vi può essere, ma non iin tutti i casi, ritardo mentale.
- condrodisplasia con platispondilia, brachidattilia, idrocefalo e microftalmia, causata da mutazione nel gene HDAC6.
- sindrome microftalmia con cisti, schisi facciale bilaterale e degli arti anomalie (MIM 607597): nessun gene fino ad ora identificato.
- sindrome oculoauriculare, causata da mutazioni in HMX1. I pazienti descritti (il primo caso è stato pubblicato nel 1945!) mostrano lieve microftalmia, opacità corneali, coloboma dell'iride, cataratta, microfachia (dimensione del cristallino inferiore al normale a livello del diametro equatoriale), nistagmo congenito, sinechie e anomalie dell'orecchio esterno.
- sindrome Warburg-Micro, causata da mutazioni in RAB3GAP1, RAB3GAP2 o RAB18. La sindrome Warburg-Micro è una rara sindrome autosomica recessiva caratterizzata da microcefalia, microftalmia, microcornea, cataratta congenita, atrofia ottica, displasia corticale, ipoplasia del corpo calloso, grave ritardo mentale, diplegia spastica e ipogonadismo.
- displasia oculodentodigitale (oculodentodigital displasia - ODDD): causata da mutazione nel gene GJA1. La displasia oculodentodigitale è una sindrome clinicamente variabile, che può includere dismorfismi facciali, sindattilia, camptodattilia o altre malformazioni digitali, denti piccoli e microftalmia e microcornea . Segni neurologici possono essere presenti.
- sindrome Hallermann-Streiff: nessun gene o locus è ancora stato identificato per questa sindrome caratterizzata da microftalmia, brachicefalia con bozze frontali, micrognazia e tipico naso a becco. Altri segni caratteristici sono l'ipotricosi (capelli radi), la cataratta, l'atrofia cutanea, le anomalie dei denti e la bassa statura. Nella maggior parte dei casi l'intelligenza è normale, ma alcuni soggetti possono mostrare anche ritardo mentale. La diagnosi differenziale della sindrome di Hallerman-Streiff è con la displasia oculodentidigitale (ODDD).
- sindrome branchiooculofaciale, causata da mutazione nel gene TFAP2A. La sindrome è caratterizzata da anomalie oculari che includono, oltre alla microftalmia, il coloboma e l'ostruzione del dotto lacrimale, da difetti branchiali (schisi del seno, labio/palatoschisi), dismorfismi facciali e, in alcuni casi, emangioma. Sordità ( neurosensoriale del conduttore ) può anche associare. La polidattilia è stato documentato . La sindrome è anche caratterizzata da invecchiamento precoce .
- distroglicanopatia tipo A7 (MDDGA7), causata da mutazione nel gene ISPD. La MDDGA7 è la più grave di tutte le forme di distroglicanopatia. Si tratta di una malattia autosomica recessiva, solitamente a prognosi precocemente infausta, con malformazioni tipiche del cervello e degli occhi, ritardo mentale e distrofia muscolare congenita.
- displasia fronto-nasale 3 (FND3), causata da mutazione omozigote nel gene ALX1. FND3 è caratterizzata da grave schisi facciale microftalmia estrema (Uz et al, 2010, PMID : 20451171). Tuttavia, poiché fino ad ora sembra essere stato descritto un unico caso, non si può sapere se la microftalmia sia una caratteristica tipica od occasionale delle mutazioni del gene ALX1. Negli altri tipi di dislasia frontonasale, che è una sindrome caratterizzata da variabilità fenotipica, anomalie oculari come coloboma, cataratta e microftalmia sono state solo occasionalmente descritte.
- sindromi cerebrooculofacioscheletriche 1 e 4 (COFS1, COFS4), causate da mutazioni nel gene ERCC6 e ERCC1 rispettivamente. COFS1 e COFS4 sono la forma estrema, ad insorgenza prenatale, della sindrome di Cockayne. Tipiche sono microftalmia congenita e artrogriposi. La sindrome di Cockayne (che può anche essere causata da mutazioni in ERCC8) comprende bassa statura, dismorfismi facciali, invecchiamento precoce, fotosensibilità, ritardo mentale e disturbi neurologici. Fino ad ora sono stati descritti solo due casi di COFS4: da Jaspers nel 2007 (PMID: 17273966) e da Kashiyama nel 2013 (PMID: 23623389). Tipici segni della COFS4 sono microcefalia, microftalmia bilaterale, blefarofimosi e diverse altre anomalie, tra cui artrogriposi e anomalie del sistema nervoso centrale .
- sindrome GOMBO. Nessun gene è stato ancora identificato, ma la sindrome è stato descritta in associazione a cariotipo 46,XY,der ish(3),t(3;22)(p25;q13). I tratti tipici sono: microcefalia, microftalmia, brachidattilia con clinodattilia, grave ritardo mentale, ipoacusia e anomalie scheletriche.
- afachia congenita primaria, causata da mutazione nel gene FOXE3. Valleix et al, 2006 (PMID : 16826526) hanno descritto una famiglia di consanguinei in cui tre fratelli e sorelle mostravano afachia (assenza del cristallino) bilaterale associata a microftalmia e completa agenesia del segmento oculare anteriore.
- sindrome Martsolf, causata, come la sindrome di Warburg-Micro, da mutazioni in RAB3GAP2.
- sindrome oculotricoanale di Manitoba, causata da mutazione nel gene FREM1. La sindrome di Manitoba oculo-trico-anale (MOTA) include anomalie oculari (coloboma delle palpebre, criptoftalmo, anoftalmia/microftalmia), anomalie del cuoio capelluto e stenosi anale. Le facies può assomigliare a quello della sindrome di Fraser.
- sindrome di Fraser, causata da mutazioni nei geni FRAS1 o FREM2. In questa sindrome, la grave microftalmia è spesso complicata da criptoftalmo unilaterale o bilaterale e assenza di rime palpebrali (che sono cioè completamente chiuse). Numerosi segni aggiuntivi caratterizzano questa sindrome.
- sindrome oculopalatocerebrale: locus e gene non sono ancora stati identificati, ma la sindrome parrebbe autosomica recessiva, essendo stata descritta in una famiglia di consanguinei. Sono stati riportati: microcefalia, bassa statura (anche se non in tutti i casi ), ipermobilità articolare, anomalie degli arti (mani e piedi piccoli), anomalie del palato (palato ogivale, palatoschisi), anomalie di forma dell'orecchio, ritardo mentale e di crescita, anomalie del sistema nervoso centrale, spasticità, palatoschisi e persistenza del vitreo primario iperplastico con microftalmia unilaterale o bilaterale.
- nanoftalmo, caratterizzato da occhio piccolo con glaucoma ad angolo chiuso. Il nanoftalmo è geneticamente eterogeneo: ne esistono due forme autosomiche dominanti (NNO1 e NNO3) e una forma autosomica recessiva (NNO2), causata da mutazioni nel gene MFRP.
- malformazione split-hand/foot 5: il gene non è ancora stato identificato, ma la malattia è stata mappata in regione cromosomica 2q31. La sindrome è caratterizzata da sindattilia (fuzione delle dita), ipo/aplasia delle falangi, dei metacarpi e dei metatarsi. Alcuni pazienti soffrono di ritardo mentale e mostrano dismorfismi faciali.
- complesso (sindrome di) Sakoda: veramente pochissimi pazienti sono stati descritti. La microfotalmia è stata riportata da Dempsey et al (2007, PMID: 17256790).
- sindrome di Wittwer: anche per questa rarissima sindrome mancano gene e locus, che ancora non sono stati identificati. La sindrome di Wittwer include ritardo di crescita pre e post-natale, cecità dovuta a microftalmia o atrofia ottica, dismorfismi, ipoacusia, epilessia, ritardo mentale severo con assenza del linguaggio, anomalie urogenitali, malrotazione dei visceri e segmentazione anormale dei polmoni.
- sindrome di Teebi-Shaltout: nessun gene o locus fino ad ora identificati. La sindrome di Teebi-Shaltout si caratterizza per anomalie craniofacciali, anomalie dei capelli, camptodattilia, scafocefalia, depressione bitemporale, ipertelorismo, ptosi e blefarofimosi, naso a bulbo, bocca piccola e anomalie dentali.La microftalmia non sembra tuttavia essere una costante, poichè è stata riportata solo da Froster (1993), in forma unilaterale e congiuntamente ad anomalie renali. L'origine genetica della sindrome con probabile ereditarietà autosomica recessiva è suggerita dalla presenza di consanguineità nella prima famiglia descritta.
- MCOPS1: MCOPS è acronimo per microphthalmia syndromic. MCOPS1 è stata mappata su Xq27-q28, ma ancora non è stato identificato il gene.
- MCOPS2, causata da mutazione nel gene BCOR. MCOPS2 può includere viso lungo e stretto con dismorfismi faciali, cataratta congenita, blefarofimosi, anomalie dei denti, sindattilia, cardiopatie, palatoschisi, anomalie renali e genitali, micorcefalia. Ci può essere ritardo mentale, ma l'intelligenza può anche essere normale.
- MCOPS3, causata da mutazione nel gene SOX2. E 'caratterizzata da difetti incostanti delle vie ottiche e cerebrali (convulsioni, ritardo psicomotorio), coloboma corioretinico, anomalie urogenitali, anomalie scheletriche (soprattutto delle vertebre), orecchie a impianto basso, sordità, atresia esofagea e fistola tracheale, cardiopatie, denti sovrannumerari, deficit di ormone della crescita e deficit di gonadotropina. Shah et al. parlano di questa condizione anche come sindrome anoftalmia-esofagea -genitale ' (sindrome AEG ; Shah et al 199 , PMID: 9128938).
- MCOPS4, mappata su Xq27-q28,ancora senza un gene identificato.
- MCOPS5, causata da mutazione nel gene OTX2 o da delezioni della regione cromosomica 14q22-q23, che include sia il gene OTX2 che il gege BMP4 (vedi anche MCOPS6). MCOPS5 può includere coloboma, microcornea, cataratta, distrofia retinica, ipoplasia o agenesia del nervo ottico, agenesia del corpo calloso, ritardo dello sviluppo, lassità articolare, ipotonia, convulsioni, palatoschisi, deficit parziale di ormone della crescita con o senza anomalie cerebrali, ritardo dello sviluppo, bassa statura, anomalie genitali, ipotiroidismo, deficit di gonadotropina e di cortisolo e malformazione di Chiari. L'ereditarietà è autosomica dominante. Sono state descritte numerose mutazioni diverse in OTX2, fra cui anche grandi delezioni.
- MCOPS6, causata da mutazioni nel gene BMP4 o da delezioni della regione cromosomica 14q22-q23, che inculde sia il gene BMP4 che il gene OTX2 (cedi anche MCOPS5). MCOPS6 può includere coloboma corioretinico o dell'iride, distrofia retinica, retrognazia/micrognazia e lingua piccola, brachicefalia, orecchie a impianto basso, anomalie digitali, anomalie genitali, ipoplasia dei reni, cervelletto ipoplasico, atrofia corticale e altre anomalie del sistema nervoso centrale, aplasia dei nervi, dei tratti e del chiasma ottici, dei corpi genicolati e del peduncolo ipofisario, ritardo psicomotorio, ipotonia, palatoschisi, craniosinostosi, ipotiroidismo, anomalie vertebrali e sordità neurosensoriale. L'ereditarietà è autosomica dominante.
- MCOPS7, causata da mutazione nel gene HCCS, sul cromosoma X . L'ereditarietà è X-linked dominante, il che significa che la sindrome colpisce le, mentre i feti maschi affetti non sono vitali. È caratterizzata da microftalmia unilaterale o bilaterale e difetti lineari cutanei del viso e del collo.
- MCOPS8: mappata su 6q21, senza nessun gene per ora identificato. La descrizione iniziale è quella di una donna con ritado mentale, microcefalia, microftalmia, prognatismo, labiopalatoschisi, ectodattilia dei piedi e invecchiamento prematuro della pelle. Il suo cariotipo presentava una traslocazione de novo coinvolgente i cromosomi 6 e 13: 46,XX,t(6;13)(q21;q12).
- MCOPS9, nota anche come sindrome di Matthew- Woo, è causata da mutazioni nel gene STRA6. Si caratterizza per l'associazione con ipoplasia/aplasia polmonare.
- MCOPS10, nota anche come sindrome microftalmia e atrofia cerebrale (microphthalia and brain atrophy - MOBA): nessun gene o locus identificati.
SINDROMI CON ANOFTALMIA/MICROFTALMIA COME SEGNO OCCASIONALE
- Renpenning sindrome 1 (RENS1): la sindrome Renpenning è causata da mutazioni nel gene PQBP1. Si tratta di una sindrome che rientra nel capitolo del ritardo mentale legato all'X (X.linked mentale retardation), che può includere microcefalia, bassa statura, testicoli piccoli, dismorfismi facciali, colobomi oculari, malformazioni cardiache, palatoschisi e anomalie anali. Martinez-Garay et hanno descritto due pazienti relati che avevano anche microftalmia unilaterale (Martinez- Garay et al 2007, PMID: 17033686).
- anemia di Fanconi
- sindrome di Goltz-Gorlin, nota anche come ipoplasia dermica focale, è causata da mutazione nel gene PORCN.
- sindrome del pterigio popliteo, tipo letale, causata da mutazioni in RIPK4.
- sindrome papillorenal
- sindrome di Nance-Horan
- sindrome di Meckel
- sindrome di Joubert
- xeroderma pigmentoso
- sindrome di Duane (Duane ray-radial syndrome - DRRS), causata da mutazioni nel gene SALL4.
- sindrome di Aicardi: nessun gene è stato ancora identificato. Sutton et al, 2005 ( PMID : 16158440 ) hanno diagnosticato microftalmia esterna apparente nel 25% dei pazienti.
- deficit di diidropirimidina deidrogenasi, causata da mutazioni nel gene DPYD .
- Microcefalia con o senza chorioretinopathy , linfedema , o ritardo mentale ( MCLMR ) : causata da KIF11 mutazione. Questa sindrome è fenotipicamente variabile . Non tutti i pazienti hanno una chiara fenotipo oculare . Quando questo è presente , chorioretinopathy è la scoperta più comune , ma anche microftalmia e altre anomalie sono state descritte .
- sindrome di Steinfeld: nessun gene o locus della mappa ancora identificato.
- sindrome di Myhre: causata da mutazione nel SMAD4 .
- blefarofimosi - ptosi - epicanto sindrome inverso (BPES): causata da mutazioni in FOXL2
- sindrome di Neu-Laxova: nessun gene ancora identificato.
- sindrome di Pallister -Hall: mutazioni in GLI3.
- sindrome di Gallowa: nessun gene ancora identificato.
- sindrome BLCPMG: causata da mutazione in OCLN.
- cataratta cerulea Vogt descrisse originariamente questa malattia nel 1922 come caratterizzata da opacizzazioni bluastre e bianche del cristallino. I neonati affetti possono essere asintomatici fino al primo o al secondo anno di vita. Microftalmia è descritta in alcuni casi. La malattia è geneticamente eterogenea: CCA1 è stata localizzata su 17q24 , CCA2 è causata da mutazioni in CRYBB2, CCA3 è causata da mutazioni in CRYGD, CCA4 è causata da mutazioni in MAF e CCA5 è stato mappata in 12q.
- sindrome focomelia: causata da mutazioni nel gene ESCO2.
- sindrome MOMO: la sigla MOMO sta per Macrosomia Obesità Macrocefalia e anomalie Oculari. La malattia non è ancora stata mappata. Si tratta di una sindrome da iperaccrescimento con ritardo mentale. La crescita eccessiva è probabilmente dovuta alla maturazione ossea ritardata. Reperti oculari tipici possono essere l'ipertelorismo, le rime palpebrali downslanting, la microftalmia, il nistagmo e lo strabismo convergente. La diagnosi differenziale della sindrome MOMO è, naturalmente, con altre sindromi da iperaccrscimento, come ad esempio la sindrome di Sotos.
- iperglicinuria: causata da mutaioni in SLC6A19, SLC6A20 o SLC36A2 .
- sindrome di Kondoh
- sindrome di Di George e sindrome velocardiofaciale 2
- sindrome FIPA con o senza sindrome BRESHECK: causata da mutazioni in MBTPS2 .
- sindrome di Primrose
- sindrome della buccia di mela con microcefalia e anomalie oculari
- deficit del complesso mitocondriale IV: causata da mutazioni in C2ORF64, FASTKD2, C12ORF62 o COX6B1 .
- cornea plana congenita 2 (CNA2): causata da mutazioni nel gene KERA.
- camptomelia tipo Cumming
- sindrome Biemond II
- sclerocornea autosomica dominante (Elliott et al, 1985, PMID: 3994576)
- sindrome di Wagner 1: causata da mutazione del gene VCAN
- sindrome dell'omino Michelin
- sindrome dell'occhio di gatto
- sindrome branchiootorenale 1, con o senza cataratta (BOR1): causata da mutazione nel gene EYA1
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