SINDROME DI LEIGH: QUALI GENI ANALIZZARE?

La sindrome di Leigh (pronuncia "li") è uno dei disordini geneticamente più eterogenei che si conoscano. Mutazioni causative della sindrome sono state identificate in numerosi geni diversi. Naturalmente ogni paziente è portatore di una mutazione in un unico gene, ma questo può essere diverso da paziente a paziente. Va inoltre detto che esiste un certo grado di confusione nella nomenclatura, a causa della quale alcune forme patologiche vengono inopportunamente etichettate come sindrome di Leigh, pur essendo di fatto altre patologie.

La sindrome di Leigh è causata da un difetto nella produzione di energia aerobica. Mutazioni patogene causative sono state fino ad ora identificate in 30 geni. La maggior parte delle mutazioni è nel genoma nucleare, ma anche alcune mutazioni del DNA mitocondriale sono state identificate:

- genoma nucleare: mutazioni sono state rilevate in geni che codificano o una delle subunità del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) o una delle subunità dei complessi respiratori I e II o una proteina coinvolta nell'assemblaggio del complesso respiratorio IV. Un danno al complesso IV (che è anche noto come citocromo C ossidasi o COX) è in realtà la causa principale di sindrome di Leigh. Il gene nucleare più frequentemente mutato è SURF1, che si trova localizzato nella regione cromosomica 9q34.2. In SURF1 sono stati identificati un po' tutti i tipi di mutazione: nonsenso, missenso, frame-shifting e grandi delezioni. La sindrome di Leigh causata da mutazioni in SURF1 è trasmessa con modalità autosomica recessiva.

- genoma mitocondriale: le mutazioni del DNA mitocondriale contano circa per il 10-30% di tutti i casi di sindrome di Leigh. Il gene del DNA mitocondriale più frequentemente mutato è MT-ATP6 e le mutazioni più comunemente riscontrate in questo gene sono 8993T>G e 8993T>C. Nel caso di mutazione del DNA mitocondriale, la sindrome di Leigh è tipicamente causata da un carico mutazionale elevato (di solito al di sopra del 95%). Carichi mutazionali più bassi causano fenotipi meno gravi, come ad esempio la sindrome NARP (Neurogenic Ataxia and Retinitis Pigmentosa).

Va comunque ricordato, specialmente in sede di consulenza genetica, che la causa della sindrome di Leigh rimane ignota ancora in un certo numero di casi, persino laddove sia possibile ottenere la conferma biochimica.

Per riassumere, i geni nei quali fino ad ora sono state identificate mutazioni causative di sindrome di Leigh sono i seguenti:

BCS1L, COX10, COX15, FOXRED1, LRPPRC, MT-ATP6, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TK, MT-TV, MT-TW, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA12, NDUFA11, NDUFAF2, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, PDHA1, PDHB, PDSS2, SDHA, SURF1, TACO1.

Fonte: Genetics Home Reference (http://ghr.nlm.nih.gov/); OMIM 256000