Per diagnosi genetica prenatale precoce si intende la procedura diagnostica su DNA fetale espletata prima della 22° settimana di gestazione, in tempo cioè per poter interrompere la gravidanza secondo i termini di legge. La diagnosi prenatale precoce può anche essere non genetica. Alcune patologie fetali sono infatti ben riconoscibili anche all’esame ultrasonografico (ecografia), anche se va detto che, purtroppo, non tutte le patologie fetali riconoscibili ecograficamente sono diagnosticabili prima della 22° settimana. La diagnosi prenatale può essere suddivisa sostanzialmente in tre categorie di casi: (1) la coppia presenta storia familiare caratterizzata dalla presenza di malattie ereditarie o congenite, (2) pur essendo la storia familiare negativa, la gravida presenta un rischio aumentato di patologia fetale dovuto all’età materna avanzata, (3) il feto è stato concepito tramite fecondazione assistita, tipicamente associata ad un aumento dell’incidenza di patologia fetale (inclusa quella cromosomica).
Esistono poi altre situazioni meno “ortodosse”, ma non per questo meno frequenti: ad esempio, non sono poche le coppie che richiedono indagini prenatali invasive anche in concomitanza di un’età materna non avanzata (anche di molto al di sotto dei trent’anni). Esistono in effetti coppie di futuri genitori che desiderano sondare tutto il sondabile nel tentativo di ridurre al minimo il rischio di patologia neonatale. Esistono in effetti laboratori privati che sono in grado di offrire test per pannelli di mutazioni o di geni che ben soddisfano la richiesta di queste coppie. Tuttavia va precisato che, data la complessità e la grande estensione della patologia genica, tali test abbassano di poco il rischio riproduttivo. Potrà in effetti sembrare un valore elevato, ma è bene ricordare che tutte le coppie della poplazione generale che affrontano una gravidanza hanno un rischio di arrivare a termine con la nascita di un figlio affetto da una grave patologia pari al 3%. Questo rischio sussiste anche per le coppie non in età avanzata e senza storia familiare per malattie ereditarie o congenite. Decisamente più raro è invece il caso in cui l’indagine prenatale venga richiesta per età paterna avanzata (anche l’età paterna avanzata è un fattore di rischio per alcune malattie genetiche, ma non sono molte le coppie costituite da giovani donne al di sotto dei 35 anni con partner di età avanzata).
Per semplicità procederemo di seguito ad illustrare alcuni punti della diagnosi prenatale genetica, tralasciando i dettagli di quella ecografica. Ecco qualche dettaglio in più sulle categorie di cui sopra:
(1) DIAGNOSI PRENATALE PRECOCE PER FAMILIARITÀ. Si tratta, come anticipato, di una procedura che trova indicazione in tutte le coppie che abbiano una storia familiare di malattie ereditarie o congenite in famiglia. È bene specificare subito che, in questi casi, la condizione ideale per poter procedere alla diagnosi prenatale precoce risiede nel conoscere la/le mutazioni genetiche che segregano nella famiglia PRIMA che la gravidanza abbia inizio. Per questo, a tutte quelle coppie che presentano anamnesi familiare positiva per malattia ereditaria o congenita è fortemente consigliato pianificare le gravidanze in anticipo. Laddove la mutazione genetica familiare non sia nota e il DNA del caso indice (il parente affetto) non sia disponibile, si può procedere allo screening mutazionale nei genitori. Tuttavia a tale scopo è necessario:
(1) DIAGNOSI PRENATALE PRECOCE PER FAMILIARITÀ. Si tratta, come anticipato, di una procedura che trova indicazione in tutte le coppie che abbiano una storia familiare di malattie ereditarie o congenite in famiglia. È bene specificare subito che, in questi casi, la condizione ideale per poter procedere alla diagnosi prenatale precoce risiede nel conoscere la/le mutazioni genetiche che segregano nella famiglia PRIMA che la gravidanza abbia inizio. Per questo, a tutte quelle coppie che presentano anamnesi familiare positiva per malattia ereditaria o congenita è fortemente consigliato pianificare le gravidanze in anticipo. Laddove la mutazione genetica familiare non sia nota e il DNA del caso indice (il parente affetto) non sia disponibile, si può procedere allo screening mutazionale nei genitori. Tuttavia a tale scopo è necessario:
A. Avere
una diagnosi clinicamente confermata della malattia che segrega nella famiglia
o, quantomeno, un sospetto clinico ben circostanziato.
B. Che
la genetica della malattia sia nota (che si conosca cioè il gene o i geni le
cui mutazioni causano quella malattia). Allo stato attuale delle conoscenze è
ancora necessario sapere di quale malattia o sindrome si sta parlando per poter
scegliere il gene da analizzare (le tecniche di sequeziamento totale del genoma
o dell’esoma non sono certamente applicabili ai casi di screening parentale in
un contesto di diagnosi prenatale).
C. Che entrambi
i genitori siano disponibili per il test genetico
D. Che la
coppia sia ben informata del fatto che: (1) non è affatto detto che il test
genetico dia un risposta, (2) anche nel caso un riscontro positivo si abbia (si
rilevino cioè delle mutazioni nella madre e/o nel padre), il significato del
risultato può restare dubbio. Infatti, in assenza della possibilità di
confermare la patogenicità delle mutazioni nel caso indice, il significato di
alcune varianti (ad esempio di mutazioni missenso ancora non documentate in
letteratura) resta incerto. In tal caso la coppia potrebbe uscire dall’ietr
diagnostico ancor più stressata e ansiosa di prima ed è per questo che questo
fattore va ampiamente illustato in anticipo.
Per ulteriori informazioni e dettagli sullo screening del portatore in assenza di mutazione familiare nota potete LEGGERE ANCHE QUI.
(2) DIAGNOSI PRENATALE PRECOCE PER ETÀ MATERNA AVANZATA. Esistono numerossisime fonti di informazione sull’argomento. È largamente risaputo che ogni donna all’avanzare dell’età presenta un progressivo aumento del rischio per patologia fetale, in particolare quella di origine cromosomica (cioè è dovuto alla progressiva perdita di efficienza dei meccanismi di duplicazione e divisione cromosomica alla meiosi). La sindrome di Down ne è l’esempio più noto. Esistono delle tabelle in cui è quantificato il rischio di patologia cromosomica in generale (e di sindrome di Down in particolare) in relazione all’avanzare dell’età materna. Ad esempio, all’età di 35 anni una donna ha un rischio dello 0,26% di portare a termine la gravidanza con la nascita di un figlio affetto da sindrome di Down (ma tale rischio è ancora superiore se si prendono in considerazione il primo o il secondo trimestre), mentre in una donna dell’età di 45 anni questo rischio arriva al 3,33%. Ne risulta evidente come la diagnosi prenatale precoce tramite amniocentesi o villocentesi possa avere significato in questo contesto. Tipicamente la diagnosi prenatale in questi casi viene fatta tramite l’esame del cariotipo, cioè tramite l’indagine microscopica del numero e della struttura dei cromosomi fetali. Si sta tuttavia diffondendo negli ultimi anni, preminentemente ad opera di laboratori privati, l’offerta della CGH (comparative genomic hybridization). L’indagine tramite CGH ha il grande vantaggio di poter analizzare il materiale cromosomico con una definizione molto più alta, rendendo così visibili microdelezioni, microduplicazioni o altri microriarrangiamenti non rilevabili dall’esame del cariotipo. Va tuttavia osservato che, in caso di rilevamento di anomalie all’analisi CGH, è necessario procedere all’esecuzione dello stesso esame anche nei genitori, poiché non tutti microriarrangiamenti cromosomici sono patogeni. Nei casi in cui anche l’analisi parentale non sia in grado di dare un responso definitivo sul significato del microriarrangiamento rilevato, la consulenza genetica andrà incentrata sul difficile tema dell’incertezza del risultato finale.
(3) DIAGNOSI PRENATALE PRECOCE IN CASO DI CONCEPIMENTO TRAMITE FECONDAZIONE ASSISTITA. In questi casi la diagnosi genetica prenatale precoce ha di solito significato per più di una ragione. Prima di tutto l’aumento di incidenza di patologia fetale (inclusa quella cromosomica) che è stat dimostrata nei concepimenti tramite fecondazione artificiale (FIVET, ICSI). Secondo: le coppie che si sottopongo a fecondazione artificiale sono spesso non più giovanissime e perciò può già sussistere indicazione per età materna avanzata (in realtà il rischio di patologia fetale in queste gravidanze sembra essere più dovuto proprio ai profili di maggior rischio dei genitori piuttosto che alle tecniche di per sè - FIVET o ICSI) . Terzo: prima di potersi sottoporre a fecondazione assistita, tutte le coppie devono eseguire una serie di accertamenti genetici che prevedono come minimo l’esecuzione del cariotipo e il test per fibrosi cistica (in realtà queste indagini fanno già parte dell’iter diagnostico per l’identificazione delle cause dell’infertilità, poichè riarrangiamenti cromosomici parentali bilanciati possono ridurre la fertilità, così come i maschi possono essere affetti dall’assenza congenita dei vasi deferenti - CBAVD: congenital absence of vas deferens - a causa di mutazioni del gene relato alla fibrosi cistica, CFTR). Poichè a volte queste indagini sono positive, ecco che l’indicazione alla diagnosi genetica prenatale precoce viene a sussistere anche in ragione di presupposti anamnestici.
(2) DIAGNOSI PRENATALE PRECOCE PER ETÀ MATERNA AVANZATA. Esistono numerossisime fonti di informazione sull’argomento. È largamente risaputo che ogni donna all’avanzare dell’età presenta un progressivo aumento del rischio per patologia fetale, in particolare quella di origine cromosomica (cioè è dovuto alla progressiva perdita di efficienza dei meccanismi di duplicazione e divisione cromosomica alla meiosi). La sindrome di Down ne è l’esempio più noto. Esistono delle tabelle in cui è quantificato il rischio di patologia cromosomica in generale (e di sindrome di Down in particolare) in relazione all’avanzare dell’età materna. Ad esempio, all’età di 35 anni una donna ha un rischio dello 0,26% di portare a termine la gravidanza con la nascita di un figlio affetto da sindrome di Down (ma tale rischio è ancora superiore se si prendono in considerazione il primo o il secondo trimestre), mentre in una donna dell’età di 45 anni questo rischio arriva al 3,33%. Ne risulta evidente come la diagnosi prenatale precoce tramite amniocentesi o villocentesi possa avere significato in questo contesto. Tipicamente la diagnosi prenatale in questi casi viene fatta tramite l’esame del cariotipo, cioè tramite l’indagine microscopica del numero e della struttura dei cromosomi fetali. Si sta tuttavia diffondendo negli ultimi anni, preminentemente ad opera di laboratori privati, l’offerta della CGH (comparative genomic hybridization). L’indagine tramite CGH ha il grande vantaggio di poter analizzare il materiale cromosomico con una definizione molto più alta, rendendo così visibili microdelezioni, microduplicazioni o altri microriarrangiamenti non rilevabili dall’esame del cariotipo. Va tuttavia osservato che, in caso di rilevamento di anomalie all’analisi CGH, è necessario procedere all’esecuzione dello stesso esame anche nei genitori, poiché non tutti microriarrangiamenti cromosomici sono patogeni. Nei casi in cui anche l’analisi parentale non sia in grado di dare un responso definitivo sul significato del microriarrangiamento rilevato, la consulenza genetica andrà incentrata sul difficile tema dell’incertezza del risultato finale.
(3) DIAGNOSI PRENATALE PRECOCE IN CASO DI CONCEPIMENTO TRAMITE FECONDAZIONE ASSISTITA. In questi casi la diagnosi genetica prenatale precoce ha di solito significato per più di una ragione. Prima di tutto l’aumento di incidenza di patologia fetale (inclusa quella cromosomica) che è stat dimostrata nei concepimenti tramite fecondazione artificiale (FIVET, ICSI). Secondo: le coppie che si sottopongo a fecondazione artificiale sono spesso non più giovanissime e perciò può già sussistere indicazione per età materna avanzata (in realtà il rischio di patologia fetale in queste gravidanze sembra essere più dovuto proprio ai profili di maggior rischio dei genitori piuttosto che alle tecniche di per sè - FIVET o ICSI) . Terzo: prima di potersi sottoporre a fecondazione assistita, tutte le coppie devono eseguire una serie di accertamenti genetici che prevedono come minimo l’esecuzione del cariotipo e il test per fibrosi cistica (in realtà queste indagini fanno già parte dell’iter diagnostico per l’identificazione delle cause dell’infertilità, poichè riarrangiamenti cromosomici parentali bilanciati possono ridurre la fertilità, così come i maschi possono essere affetti dall’assenza congenita dei vasi deferenti - CBAVD: congenital absence of vas deferens - a causa di mutazioni del gene relato alla fibrosi cistica, CFTR). Poichè a volte queste indagini sono positive, ecco che l’indicazione alla diagnosi genetica prenatale precoce viene a sussistere anche in ragione di presupposti anamnestici.
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