Nell’uomo due sequenze di DNA differiscono in media per un nucletode ogni 1.250, perciò il tasso di eterozigosi media è di circa 0,08%. Le regioni codificanti sono le maggiormente conservate, quelle introniche sono le più variabili. Un tasso di mutazione intermedio è mostrato dalle sequenze delle regioni non tradotte (5’ e 3’UTR) e del promotore (200 basi circa fiancheggianti la 5’UTR).
Poiché il tasso di mutazione è relativamente basso, la maggioranza delle differenze alleliche di un individuo è ereditata e non è de novo. La maggior parte delle mutazioni insorge per errori di copia durante la replicazione del DNA.
La selezione favorisce le transizioni rispetto alle trasversioni (anche se, per casualità, dovrebbero essere ben due volte superiori le seconde!). Le transizioni, infatti, determinano di solito una conservazione della sequenza polipeptidica. Inoltre, il meccanismo di riparazione del DNA è probabilmente più efficacie sulle seconde. Tanto per ricordarlo: una transizione è un cambiamento da purina a purina o da pirimidina a pirimidina (dunque C>T e A>G, ad esempio, sono transizioni), mentre una trasversione è un cambiamento da purina a pirimidina (o viceversa; ad esempio, sono trasversioni A>C e T>G).
Nel codone vi è una distribuzione non omogenea dei vari tipi di mutazione. Come noto, ogni codone è costituito da tre basi (localizzate in prima, seconda e terza posizione). A seconda del codone in questione, le mutazioni della prima, seconda e/o terza posizione possono portare a tipi di mutazione diversi (sinonime, non sinonime, conservative, non conservative). In ogni codone esistono infatti tre tipi di siti:
Poiché il tasso di mutazione è relativamente basso, la maggioranza delle differenze alleliche di un individuo è ereditata e non è de novo. La maggior parte delle mutazioni insorge per errori di copia durante la replicazione del DNA.
La selezione favorisce le transizioni rispetto alle trasversioni (anche se, per casualità, dovrebbero essere ben due volte superiori le seconde!). Le transizioni, infatti, determinano di solito una conservazione della sequenza polipeptidica. Inoltre, il meccanismo di riparazione del DNA è probabilmente più efficacie sulle seconde. Tanto per ricordarlo: una transizione è un cambiamento da purina a purina o da pirimidina a pirimidina (dunque C>T e A>G, ad esempio, sono transizioni), mentre una trasversione è un cambiamento da purina a pirimidina (o viceversa; ad esempio, sono trasversioni A>C e T>G).
Nel codone vi è una distribuzione non omogenea dei vari tipi di mutazione. Come noto, ogni codone è costituito da tre basi (localizzate in prima, seconda e terza posizione). A seconda del codone in questione, le mutazioni della prima, seconda e/o terza posizione possono portare a tipi di mutazione diversi (sinonime, non sinonime, conservative, non conservative). In ogni codone esistono infatti tre tipi di siti:
- siti non degenerati: siti nei quali tutte e tre le sostituzioni nuceotidiche possibili sono non-sinonime: sono la maggior parte, occupando il 65% di tutte le posizioni dei codoni umani. Sono spesso localizzati nella prima base, ma possono trovarsi anche nella seconda o nella terza.
- siti degenerati quattro volte: tutte le possibli sostituzioni nucleotidiche sono sinonime. Sono spesso nella terza posizione del codone: in effetti questi siti garantiscono che l’incertezza della terza base abbia un effetto minimo.
- siti degenerati due volte: qui, anche qualora si verifichi una trasversione invece che una transizione, l’evoluzione ha favorito risultati tendenzialmente conservativi (vedi sotto).
Poichè abbiamo introdotto il concetto di mutazione sinonima (che non altera cioè la sequenza aminoacidica) e mutazione non-sinonima (che altera cioè la sequenza aminoacidica introducendo un aminoacido diverso), è bene specificare i diversi tipi di mutazioni non-sinonime, più comunemente dette mutazioni missenso. Le sostituzioni indotte dalle mutazioni missenso possono essere:
Una mutazione vantaggiosa, invece, potrebbe indurre una selezione co-dominante, nella quale gli omozigoti mostrano un grande vantaggio e gli eterozigoti un vantaggio solo intermedio.
Pare comunque che la maggior parte delle mutazioni non-sinonime (missenso) abbia effetto dannoso. È certo, invece, che le mutazioni nonsenso sono quasi sempre dannose. A causa di ciò, infatti, le mutazioni nonsenso sono state pesantemente selezionate dall’evoluzione, e sono perciò rare: stando al numero di basi, nei geni umani dovrebbe esserci un codone nonsenso ogni 30; in media, invece, ogni gene possiede circa 500-550 codoni (il che significa che un codone di stop si vede con una frequenza media di 1 ogni 500 e non di 1 ogni 30).
Un elevato tasso di mutazioni patogene si riscontrano nelle sequenze di dinucleotdi CpG (le cosiddette CpG islands). Altro punto caldo di mutazioni è rappresentato dal genoma mitocondriale (mtDNA). A differenza di ciò che avviene per il genoma nucleare, il genoma mitocondriale è presente in migliaia di copie in ogni cellula. Poiché ogni mutazione insorge su una singola molecola di mtDNA, ci si apsetterebbe che la mutazione venga difficilmente fissata, ma non è così. Al contrario, la mutazione mitocondriale si fissa facilmente, probabilmente a causa del fatto che lo mtDNA è molto esposto ai danni dei radicali liberi, che non è protetto dagli istoni, che non ha adeguati sistemi di riparazione come il DNA nucleare e che si replica molte più volte di quest ultimo.
- sostituzioni conservative: la sostituzione avviene con un aminoacido chimicamente simile. Spesso l’effetto di tali mutazioni è minimo. Come detto, avvengono spesso in terza posizione del codone.
- sostituzioni non-conservative: come detto, avvengono più spesso in prima o seconda posizione del codone. L'effetto di queste mutazioni può essere biologicamente rilevante, a volte patogeno.
Una mutazione vantaggiosa, invece, potrebbe indurre una selezione co-dominante, nella quale gli omozigoti mostrano un grande vantaggio e gli eterozigoti un vantaggio solo intermedio.
Pare comunque che la maggior parte delle mutazioni non-sinonime (missenso) abbia effetto dannoso. È certo, invece, che le mutazioni nonsenso sono quasi sempre dannose. A causa di ciò, infatti, le mutazioni nonsenso sono state pesantemente selezionate dall’evoluzione, e sono perciò rare: stando al numero di basi, nei geni umani dovrebbe esserci un codone nonsenso ogni 30; in media, invece, ogni gene possiede circa 500-550 codoni (il che significa che un codone di stop si vede con una frequenza media di 1 ogni 500 e non di 1 ogni 30).
Un elevato tasso di mutazioni patogene si riscontrano nelle sequenze di dinucleotdi CpG (le cosiddette CpG islands). Altro punto caldo di mutazioni è rappresentato dal genoma mitocondriale (mtDNA). A differenza di ciò che avviene per il genoma nucleare, il genoma mitocondriale è presente in migliaia di copie in ogni cellula. Poiché ogni mutazione insorge su una singola molecola di mtDNA, ci si apsetterebbe che la mutazione venga difficilmente fissata, ma non è così. Al contrario, la mutazione mitocondriale si fissa facilmente, probabilmente a causa del fatto che lo mtDNA è molto esposto ai danni dei radicali liberi, che non è protetto dagli istoni, che non ha adeguati sistemi di riparazione come il DNA nucleare e che si replica molte più volte di quest ultimo.
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